Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam
➤ Gửi thông báo lỗi ⚠️ Báo cáo tài liệu vi phạmNội dung chi tiết: Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam
Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam
1MỜ ĐẢUCác enzyme cytochrome P45O (CYP450) thuộc một họ protein-heme lớn. nhùng enzyme náy có vai trò thiết yếu đối với các quá trinh chuyên hóa hợp c Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam chất nội sinh và ngoại sinh. () người, có 57 gen chức nảng và 58 gen giã đà được báo cáo. trong dó các CYP450 dược phân loại thành 18 họ và 44 phân họ. Hầu hết các gen trong nhóm này đêu mang nhửng chức nâng sinh học trong chuyền hóa các châl nội sinh như acid mật. eicosanoid và steroid. Tuy nhiên, Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam khoáng 12 enzyme CYP450 thuộc các phân họ CYP1. CYP2 và CYP3 là tham gia chuyên hóa thuốc chính. Phân lớn các loại thuốc dược kê dơn trong lâm sàng dưLuận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam
ợc chuyển hóa bơi các enzyme CYP450, ngoài ra cùng có ràl nhiêu loại thuôc chi được chuyên hóa bới một CYP450 duy nhầl. có thê thầy, nhửng yều tô nội 1MỜ ĐẢUCác enzyme cytochrome P45O (CYP450) thuộc một họ protein-heme lớn. nhùng enzyme náy có vai trò thiết yếu đối với các quá trinh chuyên hóa hợp c Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam Đối với một số các CYP450 tham gia chuyển hóa thuốc như CYP2C9. CYP2C19 vã CYP2D6, các biến thè di truyền trong các gen mã hóa cho protein có anh hường nhiều dến sự khác biệt trong hoạt tínli cùa enzyme, trong khi dỏ dối với nliừng CYP450 khác (CYP1A2, CYP3A4) thi tì lệ này không dáng kể.Các gen mà Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam hỏa cho cãc enzyme CYP450 tham gia chuyên hóa thuốc có tính đa hình rấl cao. Sự đa dạng di truyền này được thề hiện ỡ những đa hình đem nucleotide (SLuận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam
ingle nucleotide polymorphism-SNP) xuất hiện với tằn số hiếm (rare) hoặc phô biên (common), ngoài ra còn có các biên thê sô bán sao (Copy number varia1MỜ ĐẢUCác enzyme cytochrome P45O (CYP450) thuộc một họ protein-heme lớn. nhùng enzyme náy có vai trò thiết yếu đối với các quá trinh chuyên hóa hợp c Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam c chia thành các cấp dộ: chuyến hóa thuốc yếu (Poor Metabolizer-PM), chuyển hỏa thuốc trung bình (Intermediate Mctaboli/er-lM), chuyên hóa thuôc binh thường (Extensive Metabolizer-EM) và chuyên hóa thuòc cực nhanh (Ultrarapid Mctaoli/er-UM). Nhừng CYP450 tham gia vào chuyên hóa nhiều loại thuốc trên Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam thị trường nhắt hiện nay là CYP2C9. CYP2C19. CYP2D6 và CYP3A4/5. Năm gen CYP450 nôi trên mà hóa cho các enzyme tham gia vảo chuyển hóa 60-80% các loạLuận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam
i thuốc thường đượckê dơn.2Tinh cấp thiết cua vấn đề nghiên cừu:Sụ khác nhau trong đáp ứng thuốc giừa các cá nhàn là điều khó tránh khôi trong điều tr1MỜ ĐẢUCác enzyme cytochrome P45O (CYP450) thuộc một họ protein-heme lớn. nhùng enzyme náy có vai trò thiết yếu đối với các quá trinh chuyên hóa hợp c Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam phái nhập viện, một số có thể dần lói lữ vong. Ingclman-Sunberg và cộng sự dà ước tinh ADR lãm tiêu tốn khoang 100 ti dô la Mỳ. dày cùng là nguyên nhân dản tói 100.000 ca lử vong mỏi năm tại Mỳ. Khoáng 7% các ca nhập viện tại Anh và Thụy Điên cùng có nguyên nhân từ các ADR. Tử năm 2009. Hiệp hội ứng Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam dụng Di truyền dược học lâm sàng (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium-CPIC) dà cung cấp các thòng tin về việc xét nghiệm di truyền cóLuận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam
thè dược sư dụng trong lòi ưu hóa phác đô sứ dụng thuôc. Dôi với một vài loại cập gcn-lhuôc, CPIC cùng dà dưa ra nhưng chí dần về liều dũng cụ thè. N1MỜ ĐẢUCác enzyme cytochrome P45O (CYP450) thuộc một họ protein-heme lớn. nhùng enzyme náy có vai trò thiết yếu đối với các quá trinh chuyên hóa hợp c Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam cho bệnh nhàn có kha nàng chuyền hóa lừng loại thuồc cụ thê rât khác nhau, lừ mạnh lói yêu. Cho lới nay. các hicu bicl về da dạng di truyền cùa nhóm gen CYP450 tham gia chuyên hóa thuốc ở người Việt Nam còn râl hạn chè. Ngày nay, vai trò của dược lý học di Lruyèn liên quan đên chuyên hóa thuốc vã t Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam ương tác thuốc trong lâm sàng mang tinh cầp bách vã rất cần đầu lư nghiên cứu. Hiểu biết về lính đa dạng di truyền của các gen tham gia chuyên hỏa thuLuận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam
ốc ớ người Việt Nam dược coi là tiền dề dế phát triển lình vực này. Nghiên cứu này lập trung vào việc phát hiện các allele đà biết cùng nhu xác định c1MỜ ĐẢUCác enzyme cytochrome P45O (CYP450) thuộc một họ protein-heme lớn. nhùng enzyme náy có vai trò thiết yếu đối với các quá trinh chuyên hóa hợp c Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam 2C9, CYP2C19, CYP2D6 và CYP3A5 trên người Việt Nam. Đây củng lã nliừng tiền dề cỏ ý nghĩa vả đóng góp một phần cho sự phát triển cùa lĩnh vực di truyền dược học và y học cá thế.Mục tiều nghiên cứu:- Xây dựng cơ sỡ dù liệu về đa hình đột biền của 04 gen CYP2C9, CYP2CỈ9, CYP2D6 và CYP3A5 ờ người Kinh Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam Việt Nam.* Xác định kiều gen và tần số các allele của 04 gen CYP2C9, CYP2CỈ9, CYP2D6 và CYP3A5 trên người Kinh ớ Việt Nam đồng thời phân tích và dự đoLuận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam
án chức năng cũa các biền thè mới.3Cách tiếp cận nghiên cứu:Đối tượng nghiên cửu là 136 người Kinh khoe mạnh không có quan hè huyết thống. Nghiên cửu 1MỜ ĐẢUCác enzyme cytochrome P45O (CYP450) thuộc một họ protein-heme lớn. nhùng enzyme náy có vai trò thiết yếu đối với các quá trinh chuyên hóa hợp c Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam CYP2C9, CYP2CỈ9 và CYP2D6. Đổi với gen CYP3A5. phương pháp giãi trinh tự Sanger cùng dược áp dụng nhầm xác định các biến thê dà dược công bố lã có anh hướng đèn hoạt lính cùa enzyme bao gôm: *3. *6. *8 và *9. Các CNV của các gen nghiên cứu dược xác dinh bằng phương pháp khuếch dại da dầu dò phụ thu Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam ộc phan ứng ghcp nôi (Multiplex ligalion-dcpendcnl probe amplificalion-MI.BA). Nhừng mầu dược xác định lã có bất thường số ban sao dược kiêm tra Lại bLuận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam
ắng phương pháp Long range BCR hoặc real-lime BCR. Các biên thê sau khi đà được xác định sè licp tục dược tông hợp số liệu dè tính toán tằn số allele 1MỜ ĐẢUCác enzyme cytochrome P45O (CYP450) thuộc một họ protein-heme lớn. nhùng enzyme náy có vai trò thiết yếu đối với các quá trinh chuyên hóa hợp c Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam ười Kinh Việt Nam so với các quần thê người khác. Bên cạnh đó. nhùng biên ihè mới được liền hành phân lích in siỉico nham dự đoán anh hương cùa các biến thê này dển chức năng cua protein tương ứng.Khừng đỏng góp nủri cùa luận ủn:Xác dịnli dược một số biến thề mới trong promoter và intron cùa các gen Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam CYP450, cự thề: 5 biên thè mới trong in tron cùa CYP2C9, 3 biên thề mới trong intron cứa C.YP2C19, 3 biên thê mới Irong promoter và 2 biên thê mới trLuận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam
ong intron của CYP2D6 và 3 biến thế mới thuộc vùng mà hóa của 2 gcn CYP2C9 và CYP2D6. Dà phàn tích in siỉico chơ thấy nhừng biến thế này gày ành hường1MỜ ĐẢUCác enzyme cytochrome P45O (CYP450) thuộc một họ protein-heme lớn. nhùng enzyme náy có vai trò thiết yếu đối với các quá trinh chuyên hóa hợp c Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam ng biên thê làm giâm hoặc mài hoại tính của enzyme đà được xác định với ti lệ lân lượl là: 8,09%. 43,75%, 1,547% và 12.13%.4CHƯƠNG 1. TONG QUAN1.1. CYP450 và chuyển hóa thuốc trong ganThuốc lã nhùng chế phẩm có chứa dược chắt dũng với mục đích phòng-chừa bệnh hay điều trị giâm nhẹ. Enzyme chuyên hóa Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam thuốc đưực biết đen nhiều nhai lã các enzyme CYP450. dây là nhùng enzyme tham gia vào các quá trinh oxi hóa khứ và thủy phân. Mục tiêu chính của quáLuận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam
trình chuyên hóa thuòc đó là giúp đào thái thuốc ra khoi cơ thè. Vi dụ như các tiền chẩt (không có hoạt tinh dược lý) sau khi được hâp thụ vào cơ thê 1MỜ ĐẢUCác enzyme cytochrome P45O (CYP450) thuộc một họ protein-heme lớn. nhùng enzyme náy có vai trò thiết yếu đối với các quá trinh chuyên hóa hợp c Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam huyên hóa thuốc xây ra ở nhiêu cơ quan trong cơ thê như gan. thành ruột. phôi, thận vã huyết tương. Trong số dó. gan lã cơ quan chuyển hóa thuốc dầu tiên, dóng vai trò như vị tri thãi độc và loại thãi các chài ngoại lai bủng cách biên đôi các hợp chất tan trong lipid trơ nên ưa nước hon. quá trinh n Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam ày có sự tham gia cùa các enzyme.Quá trình chuyền hóa thuốc lại gan trái qua 3 giai đoạn: pha I. pha II và pha ni. Trong dỡ pha I cỏ sự tham gia cua cLuận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam
ác enzyme CYP450, pha n dược thực hiện bới các enzyme vận chuyền acid glucuronic của UDP (IJDP-glucuronosyllransfcrasc) (chuyền hóa 40-70% các loại th1MỜ ĐẢUCác enzyme cytochrome P45O (CYP450) thuộc một họ protein-heme lớn. nhùng enzyme náy có vai trò thiết yếu đối với các quá trinh chuyên hóa hợp c Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam iện ra CYP450 vào năm 1954 trong nghiên cứu về chuyên hóa hoocmon steroid, khi ông trích xuàt một loại protein mới lù lề bào gan [I], Gân một thập kỳ sau. chức năng và tám quan trọng cùa CYP450 đà được xác định. Năm 1963, Estabrook và cộng sự đà mô tã vai trò cùa CYP450 như một chầl XÚC tác trong qu Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam á trình tổng hợp hormone steroid và chuyến hóa thuốc. Cooper vã các đồng nghiệp sau đó đà xác nhận CYP450 là một enzyme chù chốt liên quan đến phàn ứnLuận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam
g hydroxyl hóa thuốc và steroid [2]. Nhiều protein CYP450 dà dược phát hiện rộng khắp cơ thê, chúng tó sự tham gia đáng kè vào hoạt hóa hóa học. khữ h1MỜ ĐẢUCác enzyme cytochrome P45O (CYP450) thuộc một họ protein-heme lớn. nhùng enzyme náy có vai trò thiết yếu đối với các quá trinh chuyên hóa hợp c Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam cùa các tế bào gan và biểu mò ruột non (ngoài ra cùng còn ờ một sổ cơ quan khác). Ớ người, có 115 gen CYP45Ồ bao gồm5cả các gen giả, được đặt tên bắt đầu từ CYP1A1 và kết thúc bởi CYP5JP3. Các protein được mà hóa bời các CYP450 được phân loại dựa trên mức độ tương đồng về trình tự của các amino acid Luận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam thành các cấp độ từ họ (ví dụ: họ CYP1, CYP2...), phân họ (ví dụ: phân họ CYP1A. CYP2B...) và từng enzyme riêng lẽ (ví dụ: enzyme CYP1A1, CYP2D6.TronLuận án nghiên cứu đa hình đột biến gen cyp2c9, cyp2c19, cyp3a5 và cyp2d6 cytochrome p450 ở ngườ i kinh việt nam
g số các CYP450 biểu hiện trong gan thi CYP3A4 có mức độ biểu hiện mạnh nhắt (chiếm 22,1%), tiếp theo là 2 enzyme CYP2E1 (15,3%) và CYP2C9 (14.6%) tínGọi ngay
Chat zalo
Facebook