Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin
➤ Gửi thông báo lỗi ⚠️ Báo cáo tài liệu vi phạmNội dung chi tiết: Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin
Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin
1MỞ ĐẨUCác hợp chất thiên nhiên được xem là nguồn cung cấp vô hạn các lớp chất có hoạt tính sinh học lý thủ phục vụ cho nghiên cửu vả ứng dựng trong y Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin y học. Sự phong phú và đa dạng về các lóp khung chất có hoạt linh sinh học cao. đặc biệt là cơ chế tác dụng cua mồi lớp khung chất này, dà thu hút dược sự quan tàm của các nhà nghiên cứu từ trước đến nay. Cho đến nay. việc nghiên cữu các hoạt chất từ các nguồn vi sinh vật dà và dang thu dược các kết Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin quà tốt trong việc phát triền thuốc. Các nghiên cứu lừ vi khuân cho thây, niêm khuân cung câp sô lượng đáng kê các hoạt châl có hoạt lính sinh học (cLuận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin
hiêm khoáng 5%) [1-41- Với lượng lớn các châl thê hiện hoạt tính kháng tế bào ung thư mạnh, trong dó một sổ hoạt chất dà dược phát triển thành thuốc ứ1MỞ ĐẨUCác hợp chất thiên nhiên được xem là nguồn cung cấp vô hạn các lớp chất có hoạt tính sinh học lý thủ phục vụ cho nghiên cửu vả ứng dựng trong y Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin chứa hãm lượng râl nhô, không đáp ứng được nhu câu của việc nghiên cứu chuyên sâu. Do dó dể phục vụ cho mục dích nghiên cứu phát triển thuốc, các hợp chất từ các nguồn vi sinh vật nãy thường dạt dược bang cách tông hợp toàn phần hoặc sè dược biến dòi về cấu trúc hóa học nhẩm tạo ra lượng lớn san ph Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin âm cùng như các dần xuấl mới.Hiện nay. có rất nhiều nghiên cứu tập trung vào sàng lọc. phát triền các lớp chất có hoạt tinh gây dộc tế bão cao. nliẳmLuận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin
phát triền các thuốc kháng ung thư. Cho dến nay các hoạt chắt can thiệp vào chu trình cùa tế bào. quá trinh hĩnh thành hoặc phân rà của vi ống. đà cho1MỞ ĐẨUCác hợp chất thiên nhiên được xem là nguồn cung cấp vô hạn các lớp chất có hoạt tính sinh học lý thủ phục vụ cho nghiên cửu vả ứng dựng trong y Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin sụ phát triển và phân bào. duy iri hình thái học và có ihè gây câm ứng dần dến chết tế bào theo chương trinh (apoptosis) [7.8]. Do vậy. các nghiên cứu phát triển thuốc dựa trên đích là vi ống hứa hẹn nhiều triền vọng với hiệu quá tốt.Tubulysin là một lớp chắt tctrapeptidc, được phân lập lần đầu tiên Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin năm 2000 từ 2 dòng niêm khuân lả Angiococcus disciformis An d48 và Archangiitm gephyra Ar 315 [9]. Các nghiên cứu dã cho thấy tubulysin lã lớp chất kLuận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin
háng phân bão tốt nhất dược biết đến cho tới nay. Hoạt tính ức chế tế bào ung thư của các tubulysin thể hiện trong phạm vi rộng trên nhiều dòng tế bào1MỞ ĐẨUCác hợp chất thiên nhiên được xem là nguồn cung cấp vô hạn các lớp chất có hoạt tính sinh học lý thủ phục vụ cho nghiên cửu vả ứng dựng trong y Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin itro) và cơ thê sổng (in vivo) cho thấy các lubulysin có độc tinh với tế bâo ung thư cao. giá trị IC50 trên một số dòng tế bão ung thư lừ vài chục picomol đen vải nanomol. Tubulysin ức che sự phát triên tế bào u vượt trội khoảng 20-1000 Lằn so với các thuốc chống ung thư dang sư dung như vinblastine Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin , cpothilone hay laxol [10.12].Các lubulysin thê hiện hoạt lính gày độc lê bào qua cư chẽ ức chê trùng hợp vi ông. dan đên bàl giừ phân bào (G2/M) vàLuận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin
gây chèl tê bào theo chương trình [10.13].Theo dánh giá cua các nhà hóa dược, tubulysin thiên nhiên lã hợp chất hãng dầu cho nghiên cứu và phát triển 1MỞ ĐẨUCác hợp chất thiên nhiên được xem là nguồn cung cấp vô hạn các lớp chất có hoạt tính sinh học lý thủ phục vụ cho nghiên cửu vả ứng dựng trong y Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin xuất cùa chúng là rất cần thiết vã có ý nghĩa khoa học.Đề tài "Tong hợp và dành giả hoạt tính kháng ung thư cửa các dẫn xuất tubulysin" tiến hành nghiên cứu tông hợp toàn phần các dần xuất và chất tương tự lubulysin mới dựa trên bicn đôi hóa học cùa các amino acid ớ đâu N- và C-lcrminal, thay thế nh Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin ỏm N,O- acetyl bang nhỏm methyl. Nhẩm góp phần lãm sáng to tương quan giừa hoại lính và càu Irúc hóa học cùa kýp chài lubulysin, đông ihời lìm kiêm nhLuận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin
ìrng hợp chất mới có hoạt tính sinh học dáng chú ý.3CHƯƠNG 1. TỎNG QUAN1.1. NIÊM KHUẨN, CÁC HOẠT CHẤT VẢ HOẠT TÍNH SINH HỌCỉ.l.ỉ. Niềm khuânNiêm khuẩn1MỞ ĐẨUCác hợp chất thiên nhiên được xem là nguồn cung cấp vô hạn các lớp chất có hoạt tính sinh học lý thủ phục vụ cho nghiên cửu vả ứng dựng trong y Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin u hết các loài niêm khuân có các biểu hiện khác biệt về hình dạng so với các vi khuân khác là khà nàng tập hựp lại vói nhau đê tạo thành kiêu hình the dạng qua da bão phúc tạp trong diều kiện thiếu thức ãn (Hình 1.1) [1-3J.Đặc lính sinh học nôi bậl của niêm khuân là khâ náng lạo ra các lóp châl chuy Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin ền hóa thứ câp có hoại linh sinh học lý ihú. Den nay, đà có hom 500 họp chài, dựa Iren 100 câu trúc khung co sô khác nhau đà được phân lập và xác địnhLuận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin
càu trúc hóa học. Các hạp chất này đểu thê hiện các hoạt tinh sinh học da dạng như: hoạt linh kháng nam. kháng khuân, gây độc lề hào, kháng vi-rút, ứ1MỞ ĐẨUCác hợp chất thiên nhiên được xem là nguồn cung cấp vô hạn các lớp chất có hoạt tính sinh học lý thủ phục vụ cho nghiên cửu vả ứng dựng trong y Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin ong nghiên cứu và phát triền thuốc [3,5,14.15].Hình 1.1: Một số hình thế dạng quà da bào cũa niêm khuẩn [2.3J.Ị. 1.2. Một sổ hoạt chất và hoạt tính sinh học từ niêm khuẩnNiêm khuẩn dược xem là nguồn sàn xuất các lớp chất thứ cấp da dạng về cấu trúc vói nhừng hoạt tính sinh học lý thú. Các lóp chất l Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin ừ niêm khuẩn đã góp phần quan trọng trong phát triển các thuốc mói điều trị các bệnh truyền nhiễm và đặc biệt là các bệnh liên quan đển khối u [16.17]Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin
. Trong đó. nhóm các hợp chất có hoạt tính4mạnh đà được quan tâm nghiên cứu và cho một số kết quả lốt. như lubulysin (1). epothilone (2). disorazol (31MỞ ĐẨUCác hợp chất thiên nhiên được xem là nguồn cung cấp vô hạn các lớp chất có hoạt tính sinh học lý thủ phục vụ cho nghiên cửu vả ứng dựng trong y Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin diều tri ung thư vú di căn kháng taxane vào năm 2007 [61- Bên cạnh đó, một lượng lớn các lớp chất đã và đang được nghiên cứu đề phát tricn thành các thuôc chông ung thư mói.Lớp chai macrolide: Nhiều macrolide có hoạt lính gây độc lê bào mạnh được phàn Lập từ niêm khuẩn.Epothilone (2) (Hĩnh 1.2). Đượ Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin c phân lập năm 1993 bới Ilõíle và cộng sự từ chi Sorangitim ceìỉirìosnm SMP44 [18.19]. epothilone có cầu trúc killing macrolide. Hạp châl macrolacloncLuận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin
nãy có chứa võng thiazole ớ mạch nhánh thè hiện hoại lính kháng nấm và kha lững gây dộc tế báo mạnh. Năm 1995. Bollag và cộng sự chững minh C(T chê h1MỞ ĐẨUCác hợp chất thiên nhiên được xem là nguồn cung cấp vô hạn các lớp chất có hoạt tính sinh học lý thủ phục vụ cho nghiên cửu vả ứng dựng trong y Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin nc đà được nghiên cứu ihữ nghiệm hỉ vivo lừ nám 2003 và nêu vượt qua các dánli giá cua thư nghiệm lâm sàng dần chất này sê thay thế taxol trong diều Irị các khối u đa kháng thuốc [5].Disorazole (3) (Hình 1.2), dược phàn lập từ chi Sorangium ceìỉulosĩim Socel2 bơi Jansen và cộng sự năm 1993 [20.21J. Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin Lớp chất disorazole lã những macrodilactone cua hai hợp chất 2-pentadecyloxazol-4-carboxylic acid, với một số sự thay đôi vị irí và càu hình của các lLuận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin
iên kèl đôi và các nhóm thê oxi nhu cpoxi, hydroxyl hoặc methyl ether trong mạch carbon. Các hợp chất macrodilactone thê hiện hoạt lính gây độc tè bào1MỞ ĐẨUCác hợp chất thiên nhiên được xem là nguồn cung cấp vô hạn các lớp chất có hoạt tính sinh học lý thủ phục vụ cho nghiên cửu vả ứng dựng trong y Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin bào nguyên bào sợi (I.-929) cúa chuột với IC50 - 3 pM [20-22]. Trong một kết quá nghiên cứu khác, disora/ol ('1 thê hiện hoạt lính chông tâng sinh với nhiều tế bào khối u. gày ra sự lào hóa tế bào sớm và cám ứng dần đen quá trinh chết tế bão theo chương trình (apoptosis) [23].Các archazolid (4) (Hìn Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin h 1.2) được phân lập bời Sasse vã cộng sự năm 2003 tir việc nuôi cấy các niêm khuẩn chùng Archangium gephyra và Cystobacĩer sp.. Các hợp chất này cũngLuận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin
bao gồm một vòng macro lactone có chứa vòng thiazole ớ mạch nhánh. Nghiên cứu về tác dụng sinh học cho thấy các chất thể hiện hoạt ti nil5mạnh trên n1MỞ ĐẨUCác hợp chất thiên nhiên được xem là nguồn cung cấp vô hạn các lớp chất có hoạt tính sinh học lý thủ phục vụ cho nghiên cửu vả ứng dựng trong y Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin crolide lừ niêm khuânChivosazol (5) (Ilinh 1.2) dược phàn lập bới Irschik và cộng sự năm 1995 từ chi Soranghim ceỉhdữsumstrain Soeel2. Chất 5 cỏ cấu trúc vòng lớn với một vòng oxazol và liên kết glycoside với 6-deoxyglucose tại C-11. Chivosazol cho thấy hoạt tính với cãc loại nấm men và nấm sợi. và Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin biêu hiện hoạt lính mạnh vói các dòng lẽ bào cùa động vại có vú [25],Lớp chất pepĩicỉe: Tiêu biếu cho lóp chất peptide phân lập từ niêm khuẩn có thế kLuận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin
ế dển nhtỉ tubulysin(1), chondramide (6), bengamide (7). nannocystin (8)Tubulysin (l).(IIinh 1.3). là tetrapeptide dược phàn lập năm 2000 từ 2 dòng ni1MỞ ĐẨUCác hợp chất thiên nhiên được xem là nguồn cung cấp vô hạn các lớp chất có hoạt tính sinh học lý thủ phục vụ cho nghiên cửu vả ứng dựng trong y Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin n vinblastine và taxol [10.13], Tubulysin 1) thể hiện lác dụng độc lính đòi với dòng te bào ung thư bạch cầu người (IIL-60). và dòng tế bào U-lympho mò bào người (U-937) ớ giá trị IC50 = 3 pM.Các tubulysin đang được nghiên cứu tiền lâm sàng và nghiên cứu thử nghiệm kết hợp với các kháng thể đơn dòng Luận án tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tubulysin bang cách tạo các liên hợp thuốc- kháng thề (antibody-drug conjugates) nhăm giảm dộc tính đối vói các tế bào thường, trong khiGọi ngay
Chat zalo
Facebook