Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin”
➤ Gửi thông báo lỗi ⚠️ Báo cáo tài liệu vi phạmNội dung chi tiết: Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin”
Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin”
MỞ ĐẦUUng thư là một trong những căn bệnh nguy hiểm gây ti lệ tứ vong hàng đầu trên thế giới bới ung thư có thể có ớ bất kỳ bộ phận nào của cơ thể và Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin” phát triển nhanh chóng củng VỚI nhiều diễn biến bất thường. Mồi năm trên thế giới có khoang 14.1 triệu người được chẩn đoán mac bệnh ung thư trong đó cỏ khoáng 8.2 triệu trưởng họp tử vong, ơ Việt Nam, mồi năm có khoảng 124 000 ca mắc ung thư mới VỚI ti lệ tư vong chiếm gằn 75% [79.80] Tắt câ những Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin” số liệu trên cho thay ung thư đang có ánh hương lớn đối với sức khóe và tinh mạng cua con người không chì ớ Việt Nam mà còn ớ trên toàn thế giới. NgàNghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin”
y nay. chủng ta có thê đê điều trị ung thư trên cap độ tế bào vói độ chính xác và hiệu quả khá cao. Trong đó. topoisomerase là đích đến hiệu quả trongMỞ ĐẦUUng thư là một trong những căn bệnh nguy hiểm gây ti lệ tứ vong hàng đầu trên thế giới bới ung thư có thể có ớ bất kỳ bộ phận nào của cơ thể và Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin” 9-68].ơ sinh vật nhân chuân. topoisomerase I (Topl) lã một enzym can thiết cho nhiều quá trinh quan trọng cùa tế bào như phiên mà. sao mà và phân ly vào nhiễm sắc thè. Vai trò cua Topl là giúp giàn xoan DNA SỢI kép khi DNA thực hiên các quá trinh tái ban và phiên mà. trong đó enzym sè liên kết công Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin” hóa trị vói DNA cho đen khi đóng xoăn. Do đỏ. nó là mục đích trị liệu tiềm năng trong việc điều trị chống ung thư. Có hai con đường có thê ức chế ToplNghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin”
đó là mất khả năng tháo xoăn các sợi DNA của Topl và con đường thử hai lã gây “ngộ dộc” enzym bằng cách tạo hên kết cộng hóa trị với DNA dưới dạng phMỞ ĐẦUUng thư là một trong những căn bệnh nguy hiểm gây ti lệ tứ vong hàng đầu trên thế giới bới ung thư có thể có ớ bất kỳ bộ phận nào của cơ thể và Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin” pothecin như Topotecan (2). Irinotecan (3) là các chắt gày ức chế Topl duy nhất hiện dược Cục Quân lý Thực phẩm và Dược phấm Hoa Kỳ (The U.S. Foodand Drug Administration) cấp phép Làm thuốc chống ung thư [1].1Tuy nhiên, hai hợp chất thuốc này còn có nhiều nhược điểm như rất nhanh mất hoạt tính do th Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin” úy phân vòng E (vòng lacton) ngay cã trong môi trường pH sinh lý và gây độc VỚI túy xương [6,8,14,25].Hình 1. Camptothecin và một số dần xuấtĐê khắc pNghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin”
hục những nhược diêm của Camptothecin và các dẫn xuất, các nhâ khoa học đã nghiên cứu tim kiếm các lớp chat mới có khả năng gây ức chế Topl, trong đó MỞ ĐẦUUng thư là một trong những căn bệnh nguy hiểm gây ti lệ tứ vong hàng đầu trên thế giới bới ung thư có thể có ớ bất kỳ bộ phận nào của cơ thể và Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin” [10.13.18,19.27.30]. Một sỗ dần xuất cua indenoisoquinolin như Indotecan (5) và Indimitecan (6) đà được đưa vào nghiên cứu thừ nghiệm Lâm sàng ơ giai đoạn II cho thấy có hoạt tính cao hơn so với thuốc chống ung thư hệ camptothecin nhưng không gây hiệu ửng phụ. dặc biệt bền và không bị thúy phân vì k Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin” hông có vòng lacton [15.22.33].Những nghiên cứu về lóp chất indenoisoquinolin cũng dã chi ra rằng nhóm thế ở vòng B tại vị trí nguyên tử nitơ (N-6) làNghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin”
các nhóm aminopropyl, morpholinopropyl, imdazolopropyl cho khả năng gầy độc tế bào rất tốt. trong đó có 2 thuốc đang được thừ nghiêm Lâm sàng giai đoMỞ ĐẦUUng thư là một trong những căn bệnh nguy hiểm gây ti lệ tứ vong hàng đầu trên thế giới bới ung thư có thể có ớ bất kỳ bộ phận nào của cơ thể và Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin” nhiều hoạt tinh sinh học lí thú như hoạt tính chống ung thư. chống sốt rét. kháng khuẩn, kháng nấm [74-77],Hình 2: Indotecan (5) vã Indimitecan (6)Trên cơ sơ dô, luận án dà dưa ra mục tiêu lã thiết kể tống hợp các indenoisoquinolin mới có nhỏm thế khác nhau ớ vòng B khi dưa thêm nhóm hydroxyl vào vị Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin” tri thứ 2 của mạch nòi propyl còn vị trí thú 3 là các dị vòng với hy vọng sè làm tăng khả năng gày dộc tế bào ung thư. Đổng thời luận án cũng thiết kNghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin”
e tồng họp các mdenoisoqumolin mới chứa nhóm thế giàu điện tử ở vòng B, VỚI V tướng làm tăng khà năng gây độc te bào ung thư thông qua các hên kêt giừMỞ ĐẦUUng thư là một trong những căn bệnh nguy hiểm gây ti lệ tứ vong hàng đầu trên thế giới bới ung thư có thể có ớ bất kỳ bộ phận nào của cơ thể và Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin” ý nghĩa cẩp thiết vã thực tiễn trên, luận án dà chọn dề tài là: “Nghiên cửu tông hợp và hoạt tính chống ung thu cùa các hợp chất indenoisoiỊuinolin”.3CHƯƠNG 1: TÒNG QUAN1.1.Các phưoug pháp tông hợp indenoisoquỉnolỉn1.1.1.Các phương pháp chinh tông họp indenoisoquinolinHiện nay tòng họp các dẫn chat Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin” cũa indenoisoquinolin được thực hiện theo các phương pháp chinh sau dày:Phương pháp thứ nhắt: Tông hợp các dẫn chất mdenoisoqumohn thông qua phan ứngNghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin”
ngưng tụ cúa anhiđnt homophtalic VỚI các bazơ Schiff [3.5.8.34].Phương pháp thử hai: Tông hợp các dẫn chất indenoisoquinolin dựa trên phan ứng cua indMỞ ĐẦUUng thư là một trong những căn bệnh nguy hiểm gây ti lệ tứ vong hàng đầu trên thế giới bới ung thư có thể có ớ bất kỳ bộ phận nào của cơ thể và Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin” phân ứng đóng vòng của 3-aryIisoquinolin [14,16,17],Phương pháp thứ tư: Tòng họp các dan chất indenoisoquinolin dựa trên phan ứng đóng vòng cua dần chát styrenic enamit [21.23]14«11Sơ đồ 1.1.1: Các phương pháp chính tông hợp các dần chãt indenoisoquinolin [23].41.1.2.Tông họp các dẫn chất indenoiso Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin” quinolin nhỡ phàn ứng ngirng tụ cùa anhiđrit hoinophtalic với các bazơ SchiffMark Cushman và các cộng sự đà nghiên cửu tòng hợp các đản chất của indotNghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin”
ecan (5) và indimitecan (6) như mò tà trong sơ đồ 1.1.2. Bước chìa khóa tòng hợp khung indenoisoquinolin là phàn ứng ngưng tụ homophtalic anhỵđrit (20MỞ ĐẦUUng thư là một trong những căn bệnh nguy hiểm gây ti lệ tứ vong hàng đầu trên thế giới bới ung thư có thể có ớ bất kỳ bộ phận nào của cơ thể và Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin” hóa Friedel-Crafts (axỵl hóa nội phàn tư) nhận được chat 24 Sau củng hợp chat 24 được phan ứng vói các amin nhận được các dần chat của indotecan (5) vã indnnitecan (6) [8].Sơ đổ 1.1.2. Tông hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin nhờ phàn ứng ngưng tụ của anhiđrit homophtalic VỚI các bazo Schiff khác nhau [ Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin” 8],Tác nhân và điền kiện phan ứng sơ đồ ỉ. 1.2: a) HỵCO. H:o. Hơ. AcOH, Ì2O°C đến nhiệt độ phóng; (h/ (if KOH. H;O, nhiệt độ phòng, (iì) KMnO', H;O, ONghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin”
'C đến nhiệt độ phòng, (iii) EỉOH. đun hồi ỉưu; (c) AcCỈ, đun hồi lưu; (d) 3-bromopropylamin, HBr. EỉjN. Na?S0j. CHƠ3, nhiệt độ phòng: (e) CHƠ3. OữC đMỞ ĐẦUUng thư là một trong những căn bệnh nguy hiểm gây ti lệ tứ vong hàng đầu trên thế giới bới ung thư có thể có ớ bất kỳ bộ phận nào của cơ thể và Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin” ược các dẫn chất indenoisoquinolin tử 31a-31e một cách dề dàng như mô tả trong sơ đồ 1.1.3. Thực tế. dầu tiên của quá trinh tổng hợp là O-ankyl hóa 2, 3 hoặc 4-hydroxyl-benzanđehit (26) VỚI 2-đimetylaminoetyl hoặc 3-đimetylaimnopropyl clorua được các dần chat hydroxybenzandehit tương ứng 27 Tiếp the Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin” o ngưng tụ XỚI đimetylaminoetyl-, propyl- và butylamin được các hợp chất imin 28, sau đó cho phan ứng VỚI anhiđnt homophtalic đê được hồn hợp điastereNghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin”
ome của 3-aryl-4-cacboxylisoquinolon 30. Tiếp theo, cis axít phân ửng VỚI SOCL tạo thành clorua axít. sau đó nhờ phân ứng axyl hóa Friedel-Crafts (axyMỞ ĐẦUUng thư là một trong những căn bệnh nguy hiểm gây ti lệ tứ vong hàng đầu trên thế giới bới ung thư có thể có ớ bất kỳ bộ phận nào của cơ thể và MỞ ĐẦUUng thư là một trong những căn bệnh nguy hiểm gây ti lệ tứ vong hàng đầu trên thế giới bới ung thư có thể có ớ bất kỳ bộ phận nào của cơ thể vàGọi ngay
Chat zalo
Facebook